Rassegna sulla vitamina B12 nei vegetariani

dr. Gianluca Rizzo

Abstract

La vitamina B12 (cobalamina) è una molecola essenziale per l’organismo umano. Essa agisce come cofattore nei trasferimenti monocarboniosi attraverso la metialzione e il riarrangiamento molecolare. Queste funzioni vengono esplicate nelle vie metaboliche degli acidi grassi, aminoacidi e acidi nucleici. La carenza di vitamina B12 si manifesta clinicamente nel sangue e nel sistema nervoso dove la cobalamina gioca un ruolo chiave nella proliferazione cellulare e nel metabolismo degli acidi grassi.

L’ipovitaminosi si sviluppa da un assorbimento inadeguato, da difetti genetici che alterano il trasporto attraverso l’organismo o da un apporto insufficiente attraverso la dieta. Con il proliferare degli stili alimentari vegetariani nei paesi occidentali sta aumentando l’interesse circa l’adeguatezza dei regimi alimentari che escludono cibi animali. Poiché la disponibilità alimentare in questi paesi non sembra essere un problema, e quindi i cibi vegetali soddisfano il fabbisogno, l’aspetto più delicato rimane il contributo della cobalamina, poco rappresentata nelle piante.

Introduzione

La popolarità del vegetarismo è in crescita, e ormai il 10% della popolazione decide di optare per una dieta che esclude alimenti animali. Questa scelta è legata principalmente a ragioni etiche, aspetti ecologici ma anche salutistici. La letteratura scientifica mostra che la riduzione o la totale esclusione di cibi animali potrebbe ridurre il rischio di malattie coronariche (CHD) e di diabete di tipo 2 (T2D) attraverso fattori modificabili come la massa corporea, la glicemia, la pressione sanguigna e la lipidemia. Nei paesi occidentali, un grosso contributo al tasso di mortalità è dato proprio da queste patologie.

Nella guida dietetica per gli americani del 2010, il Dipartimento Americano di Agricoltura (USDA) suggerisce alcuni schemi adattati per vegetariani, comprese le proposte per una dieta vegana equilibrata. Dal 1988, e con il più recente position paper del 2016, l’Academy of Nutrition and Dietetics ha stabilito che le diete vegetariane sono sostenibili e sicure a tutte le età e in tutte le condizioni fisiologiche, dall’infanzia alla senescenza, per gli atleti, e durante la gravidanza e l’allattamento. La sostenibilità si riferisce sia alle diete latto-ovo-vegetariane sia a quelle vegane. In ogni caso, va prestata attenzione alla corretta pianificazione della dieta, come deve avvenire per tutti i tpi di dieta.

La vitamina B12 o cobalamina (Cbl), è una vitamina idrosolubile che si trova in quantità consistenti solo nei cibi animali (NdR: soprattutto nella carne di animali che consumano mangime addizionato con questa vitamina). Il suo deficit è quindi comune tra i vegetariani ed è il risultato di un apporto vitaminico molto basso. La causa prevalente di deficit sono però i difetti di assorbimeno, pertanto questo rischio è presente anche negli onnivori. Ridotte concentrazioni di cobalamina nel sangue possono provocare disturbi ematologici con conseguente aumento del volume corpuscolare medio dei globuli rossi (MCV) e anemia. La Cbl, inoltre, gioca un ruolo chiave nella salute del sistema nervoso e una grave carenza potrebbe inibire la formazione fisiologica della guaina mielinica, alterando la corretta trasmissione nervosa.

Non esiste un consenso diagnostico condiviso per quanto concerne la definizione di carenza di Cbl, e i valori di riferimento della cobalamina nel sangue variano da un laboratorio all’altro. Inoltre, la rilevazione della concentrazione di Cbl nel sangue non appare abbastanza sensibile per evidenziare i primi segni di una carenza: per una corretta diagnosi, dovrebbe essere integrata con altri marcatori.

Background

Il vegetarismo può essere classificato in diversi sottogruppi: latto-ovo-vegetariani (LOV), che escludono la carne ma consumano uova e latticini; ovo-vegetariani (OV), simili ai LOV ma che escludono i prodotti lattiero-caseari; latto-vegetariani (LV), anch’essi simili ai LOV ma che escludono le uova; vegani (VN), che escludono tutti i cibi animali, i latticini e le uova. In vari paesi del mondo il termine vegetariano viene interpretato in maniera differente (cioè LOV in Italia o LV in India).

Un errore comune è quello di pensare che la presenza di prodotti lattiero-caseari e uova nella dieta, come nel caso dei LOV, possa ancora garantire un apporto adeguato di Cbl, nonostante l’esclusione della carne. In realtà, il consumo di questi cibi, malgrado contengano cobalamina, non sarebbe sufficiente a soddisfare il fabbisogno vitaminico giornaliero. I LARN di 2,4 µg al giorno di Cbl negli adulti sono un valore comunemente adottato. Anche se tale quantità è apparentemente superata dagli adulti americani, una moderata carenza tra gli onnivori dei paesi occidentali non è rara. Un recente report del Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies della European Food Safety Authority (EFSA) ha stabilito un’adeguata assunzione (AI) di 4 µg al giorno per gli adulti.

Nella popolazione generale, la fonte principale di consumo deriva dai cibi di origine animale con un importante contributo da parte di latte e latticini. Perdite fino al 50% possono verificarsi attraverso la trasformazione alimentare che coinvolge la cottura, la pastorizzazione e l’esposizione a luce fluorescente. Tutto ciò ne limita la disponibilità, insieme alla diminuzione della capacità di assorbimento a causa dell’aumento della concentrazione di Cbl nel cibo. Alcuni ricercatori sostengono che i livelli di assunzione raccomandati attualmente potrebbero non essere sufficienti per un adeguato apporto giornaliero, con particolare enfasi sull’invecchiamento e sulla concomitante riduzione fisiologica della capacità di assorbimento. Con la senescenza, le cellule epiteliali dello stomaco riducono la loro abilità di biosintetizzare le proteine trasportatrici della Cbl. La capacità di secrezione gastrica è necessaria sia per la dissociazione della Cbl dai cibi che per il legame ai trasportatori. Per queste ragioni, l’American Institute of Medicine raccomanda una supplementazione di Cbl dai 50 anni in poi. Lo sviluppo di disturbi ematologici e cognitivi è alquanto comune tra gli anziani.

Nella dieta vegetariana le fonti di Cbl sono poche e comunque non affidabili. Sebbene in alcune piante la Cbl sia rappresentata in modo significativo, i dati in letteratura sono ancora insufficienti per determinare se essa vi si trovi in forma attiva e se il regolare consumo di questi cibi possa essere sostenibile, tenuto conto della variabilità delle rese.

Proprietà chimiche della Cobalamina e attività vitaminica

La sintesi della Cbl è una prerogativa di alcuni batteri e archaea. La presenza nei cibi animali dipende dal processo di biomagnificazione attraverso le catene alimentari. Né gli animali né le piante possono infatti sintetizzarla.

La Me-Cbl e la Ado-Cbl sono le forme attive delle vitamine usate come coenzimi in ambiente cellulare. La Me-Cbl è il cofattore dell’enzima metionina sintetasi che partecipa alla via metabolica dell’omocisteina (HCY) la quale viene trasformata in metionina con l’ulteriore coinvolgimento della vitamina B6 e dei folati. La carenza dei cofattori vitaminici porta a un aumento della concentrazione ematica di HCY. Questa via è fondamentale per la rigenerazione del donatore metilico S-adenosilmetionina (SAM) e il suo malfunzionamento crea una carenza che colpisce la sintesi del DNA e i processi fisiologici che richiedono un’intensa replicazione cellulare, come l’eritropoiesi. La Ado-Cbl è il cofattore vitaminico dell’enzima metilmalonil-CoA mutasi. Esso interviene nel metabolismo degli aminoacidi ramificati e degli acidi grassi con numero dispari di atomi di carbonio. La sua carenza porta all’accumulo di acido metilmalonico (MMA), una molecola intermedia di questa via. Un deficit di questa forma vitaminica comporta principalmente effetti neurologici. Il ruolo della Cbl nelle lesioni neuropatologiche sembra essere dovuto oltre a una compromissione della sintesi di mielina anche a interazioni con molecole neurotrofiche; la stessa HCY sembra esercitare un effeto neurotossico sui recettori delle sinapsi.

La cianocobalamina (Cn-Cbl) e la idrossicobalamina (H-Cbl) sono invece forme provitaminiche che richiedono l’attivazione in cofattori Me-Cbl o Ado-Cbl per essere utilizzate dalle cellule. Altri corrinoidi sono analoghi non-vitaminici in grado di bloccare i trasportatori, che in questo modo diventano meno disponibili per legare le forme vitaminiche con un risultato complessivo di tipo anti-vitaminico.

Nella cellula, le isoforme di Cbl sono metabolizzate e poi rilasciate come coenzimi Me-Cbl e Ado-Cbl. Questo passaggio rende ragione del fatto che altri composti corrinoidi non venendo attivati non possono svolgere funzioni vitaminiche. Sembrerebbe che tutte le isoforme, le provitamine e i coenzimi debbano seguire un percorso obbligatorio prima di essere assegnati ad appropriati distretti cellulari. Se questo meccanismo trovasse conferma, l’utilizzo di cofattori di Cbl già attivi non rappresenterebbe nessun vantaggio rispetto alle provitamine.

Assorbimento e trasporto

L’assorbimento e il trasporto della Cbl avvengono tramite una rete complessa di proteine. La Cbl in natura si trova associata principalmente alle proteine alimentari sotto forma Me-Cbl e Ado-Cbl. La forma libera, definita cristallina o non-legata a proteine, è meno rappresentata e deriva prevalentemente dalla supplementazione e dai cibi fortificati. I trasportatori accettano indifferentemente forme provitaminiche e coenzimi. Dopo l’ingestione, la Cbl si lega al primo trasportatore salivare R-binder o transcobalamina I. Questo legame è aspecifico e lega anche le forme antinutrienti. L’aumento della salivazione favorisce la secrezione di R­-binder e, di conseguenza, il legame con i trasportatori che avviene a seguito della dissociazione dalle proteine del cibo. Le cellule gastriche epiteliali secernono acido cloridrico e pepsina, responsabili della dissociazione della Cbl dalle proteine del cibo e dunque del conseguente legame con R-binder. Le cellule parietali, inoltre, producono il fattore intrinseco (IF), un trasportatore ancor più specifico per le forme vitaminiche che lega la Cbl rilasciata nel duodeno dopo che è stato separato da R-binder attraverso l’azione della tripsina e altri enzimi pancreatici. Grazie alla diversa specificità di legame, gli analoghi inattivi rimangono legati a R-binder e vengono escreti, mentre le forme attive di vitamina proseguono nel percorso di assorbimento. Il legame al IF è critico per l’assorbimento intestinale nel tratto terminale dell’ileo.

Il complesso IF-Cbl viene internalizzato per endocitosi mediata da recettore sul lato luminale dell’enterocita. Dentro l’enterocita, il complesso IF-Cbl è degradato, rilasciando la cobalamina sul versante basolaterale. Qui la Cbl è prontamente associata ai trasportatori del sangue. Nel flusso sanguigno, le cobalamine sono trasportate dal carrier trans-cobalamina II (TCII), presumibilmente secreto dalle cellule endoteliali del sistema cardiovascolare, e insieme a questo formano un complesso definito olotranscobalamina II (HTCII), considerato la forma attiva di cobalamina circolante nel sangue. Questo rappresenta solo una piccola percentuale della cobalamina totale circolante (5%-20%). La restante Cbl è legata a un altro trasportatore meno specifico chiamato aptocorrina o transcobalamina III (HC). Mentre tutte le cellule hanno un recettore specifico per HTCII, i recettori per HC sono stati scoperti solo negli epatociti. Si pensa che la funzione di questo trasportatore sia la rimozione degli analoghi inattivi attraverso un trasporto inverso verso il fegato e con conseguente rilascio intestinale mediante i sali biliari. L’HTCII circolante che non viene legato ai recettori e internalizzato, viene filtrato dal rene e riassorbito nel tubulo prossimale. La specificità di legame dei differenti trasportatori per la vitamina, alta per IF e TCII e bassa per R-binder e HC, è necessaria per ridurre l’assorbimento di forme non vitaminiche o di molecole di Cbl degradate che potrebbero saturare il sistema di trasporto e compromettere l’assorbimento della vitamina attiva.

L’assorbimento attivo è estremamente limitato. Si stima che la capacità assorbitiva della Cbl sia 1,5-2 µg a pasto. Condizioni che riducono la secrezione o l’efficienza di legame possono inibire significativamente questa quantità, come succede nell’invecchiamento, in caso di utilizzo cronico degli inibitori della pompa protonica (PPI) nella malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) o nelle disfunzioni gastriche come la gastrite atrofica. Vi è, tuttavia, una diffusione passiva attraverso la mucosa epiteliale. Questo sistema è dipendente dalla concentrazione e si stima che circa lo 1% della Cbl segua questa via. Il trasporto aspecifico è gradiente-dipendente e potrebbe essere significativo in caso di uso di alte concentrazioni orali (0,5-1 mg), con una buona efficacia anche in persone con limitatà capacità di assorbimento attivo, come nei casi di anemia perniciosa o atrofia gastrica. La circolazione enteroepatica è essenziale per l’assorbimento efficace della Cbl. Infatti, l’eccesso di Cbl non internalizzata dalle cellule dei tessuti bersaglio viene secreto con la bile e riassorbito attraverso la via di trasporto IF. Neonati nati da madri con un adeguato apporto di Cbl mostrano alla nascita riserve di circa 25 µg. A causa dell’intensa attività di replicazione cellulare nei tessuti in crescita, il latte materno dovrebbe essere ingrado di fornire quantità adeguate di Cbl.

Valutazione diagostica e marker

Non esiste un protocollo di riferimento condiviso per quanto riguarda la carenza di Cbl e i segni possono essere innizialmente biochimici e successivamente clinici (ematologici, neurologici). Non esiste un unico valore di cobalamina che definisca la soglia di carenza (vedi tabella 1). Con tali criteri eterogenei per stabilire la carenza, si corre il rischio di sottovalutare condizioni cliniche rilevanti. Inoltre, la forza predittiva della concentrazione ematica della Cbl totale è molto bassa e insufficiente per una diagnosi di carenza: anche a concentrazioni medio-basse di Cbl nel sangue, potrebbero manifestarsi perdita di memoria, disturbi della personalità, fragilità emotiva e psicosi. Infatti, la cobalamina totale non tiene conto del rapporto tra HTCII e la Cbl legata ad aptocorrina. La rilevazione di HTCII può fornire informazioni utili sulla disponibilità immediata della Cbl nella dieta.

Durante l’utilizzo di integratori, la concentarzione nel sangue di HTCII, similmente a quella della Cbl totale, risponde rapidamente a un aumento di assunzione, quindi può non riflettere la sufficienza cellulare. HTCII è un marker diagnostico più efficace rispetto alla Cbl totale, che però potrebbe essere influenzato dall’uso di contraccettivi così come da malattie renali o epatiche. Il cutoff che definisce la sufficienza di HTCII è più omogeneamente definito in letteratura come concentrazione plasmatica al di sopra di 35 pmol/L. Una carenza di Cbl a livello cellulare si manifesta attraverso un accumulo dei prodotti intermedi delle vie metaboliche in cui partecipa come coenzima. L’aumento della concentrazione plasmatica di HCY e di quella urinaria o sierica di MMA può fornire informazioni più dettagliate in merito alla condizione di carenza. Come per la Cbl sierica, i cirteri per un eccesso di HCY sono eterogenei (vedi tabella 2), così come lo sono quelli per l’MMA sierico (vedi tabella 3).

Entrambi i marcatori del sangue, MMA e HCY, potrebbero essere alterati da condizioni di insufficienza renale, ed è quindi utile testare la funzione glomerulare con la creatinina. L’utilizzo del MMA urinario standardizzato per la creatinina, anche se meno utilizzato, potrebbe ridurre il rischio di una diagnosi errata. Normalmente, il cutoff usato per stabilire il deficit di Cbl attraverso il MMA urinario è >4 µg per mg di creatinina. L’aumento di MMA può anche essere causato dalla sindrome da proliferazione batterica intestinale. Nel recente documento SINU sulle diete vegetarian, quando non sia disponibile il valore della HTCII, sono considerati valori ematici ottimali di Cbl>360 pmol/L (Documento SINU sulle diete vegetariane).

Tabella 1. Criteri di deficit di vitamina B12

Tabella 2. Criteri di iperomocisteinemia

Tabella 3. Livelli di acido metilmalonico per la valutazione della carenza di vitamin B12

Herbert definì diversi stadi di carenza con l’uso di più marker, come riassunto nella tabella 4. Sfortunatamente, alcuni marker elencati non fanno parte delle indagini di laboratorio di routine ed è spesso difficile trovare strutture diagnostiche che possano eseguire tutti questi test.

Tabella 4. La stadiazione di Herbert per la carenza di vitamina B12.

Lo status tra i vegetariani

Nei paesi occidentali, l’apporto di Cbl nella popolazione generale sembra essere al di sopra del fabbisogno stimato. Durante la gravidanza e l’allattamento il suo apporto deve essere aumentato secondo i LARN a 2,6 µg al giorno e 2,8 µg al giorno, rispettivamente per la gravidanza e l’allattamento. L’EFSA ha invece definito un AI di sicurezza di 4,5 µg al giorno e 5 µg al giorno, rispettivamente per le gestanti e le donne in allattamento. Una carenza di Cbl potrebbe verificarsi a causa di alterazione nell’assorbimento o di insufficienza nutrizionale. I deficit sono comuni negli anziani come risultato dell’ipocloridria secondaria dovuta al trattamento farmacologico o all’alterazione fisiologica della stessa mucosa gastrointestinale. Il cattivo assorbimento può verificarsi in caso di resezioni gastriche o ileali, di malattie infiammatorie croniche intestinali o di difetti genetici a carico delle proteine deputate al trasporto e al trafficking cellulare. La carenza di Cbl, per l’apporto basso o del tutto assente dal cibo, è stata documentata tra le popolazioni a basso reddito che hanno uno status nutrizionale carente o tra i vegetariani. È stato documentato un deficit nel 11%-90% degli anziani, nel 62% delle donne in gravidanza, nel 25%-86% dei bambini e nel 21%-41% degli adolescenti.

In una revisione sistematica della letteratura, basata sulla concentrazione di Cbl nel sangue tra i vegetariani, un deficit è presente in un ampio range di 0-86.5% negli adulti e negli anziani, oltre il 45% nei neonati, 0-33.3% nei bambini e negli adolescenti, e dal 17% al 39% tra le gestanti. L’uso concomitante di marker più specifici consente una diagnosi più dettagliata. Tra i tedeschi adulti vegetariani, il deficit di Cbl è stato rilevato nel 58%-66% o nel 61%-72% dei partecipanti con l’uso rispettivo di entrambi i criteri HTCII/MMA o solamente di HTCII. L’utilizzo di integratori o cibi fortificati sembra essere quindi utile per prevenire le carenze, dimostrando la sostenibilità e l’adeguatezza di una dieta a base vegetale quando ben pianificata.

Spesso non si fa ricorso all’integrazione a causa di preconcetti e di avversione nei confronti di prodotti percepiti come artificiali o perché si crede al falso mito che la carenza si manifesti solo in rari casi e dopo molti anni dal mancato apporto. Sebbene la carenza sia manifesta nella comunità macrobiotica, in tanti sono ancora riluttanti nei confronti dell’utilizzo di integratori, cibi fortificati e, più in generale, di alimenti lavorati.

La carenza di Cbl porta inoltre all’accumulo di HCY, una molecola legata in modo indipendente al rischio di malattie cardiovascolari (CVD), disfunzione endoteliale e diabete. Per ogni incremento di 5 µmol/L di HCY plasmatico, è stato rilevato un aumento del 20% del rischio di malattie coronariche (CHD). In una revisione della letteratura, è emerso che l’iperomocisteinemia con o senza ipovitaminosi di Cbl è un convincente fattore di rischio per la demenza. Le concentrazioni di HCY tra i vegetariani sembrano essere più alte, e in una metanalisi sullo status della HCY plasmatica nei vegetariani rispetto agli onnivori è stata rilevata una relazione inversa fra HCY e Cbl per tutti i gruppi dietetici. Si è evidenziato il graduale peggioramento di entrambi i marker dagli onnivori ai VN con valori intermedi nei LV/LOV. I meccanismi di azione della HCY sono ancora poco chiari ma sono state proposte svariate teorie, inclusa l’iniziazione del processo aterogenico della formazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), inibizione della sintesi dell’ossido nitrico (NO) e influenze sul meccanismo di calcificazione aortica. Una recente metanalisi di studi di associazione sull’intero genoma non ha trovato alcuna associazione tra la HCY totale e il rischio di malattie coronariche nelle varianti genetiche. Questi dati potrebbero mitigare la correlazione causale tra HCY e CVD, ma la HCY totale nel sangue potrebbe essere un marker utile per determinare la carenza di Cbl. Quando HCY, HTCII o MMA sono utilizzati singolarmente come marcatori diagnostici, i deficit sono maggiori tra i VN piuttosto che tra i LOV/LV. Sebbene in passato si riteneva che solamente i VN fossero a rischio di carenze vitaminiche, studi recenti indicano che anche per i LOV esiste questo rischio. Herrmann e colleghi hanno dimostrato che i tassi di deficit tra LOV/LV e VN sono rispettivamente del 32% e 43%.

Anche l’aumento di MCV e RDW associato alla mancanza di Cbl porta a un aumento del rischio cardiovascolare. Manifestazioni neurologiche di carenza vitaminica possono tuttavia verificarsi anche in assenza di anemia, e possono essere irreversibili. In una review di 89 casi studio di carenza di Cbl, solo 13 dei quali correlate al vegetarismo, le manifestazioni neurologiche includevano paraparesi spastica progressiva, insorgenza acuta di linguaggio confuso e incapacità di comprensione, movimenti involontari degli arti superiori, andatura instabile, insorgenza acuta di vertigini, atassia, vomito, funzioni cognitive leggermente ridotte, disorientamento temporale e perdita della memoria a breve termine. Inoltre, sono stati rilevati anche casi di anomalie psichiatriche e manifestazioni dermatologiche e orali. In assenza di fonti di Cbl, il declino della Cbl nel sangue è già evidente durante i primi cinque anni successivi all’adozione di una dieta vegetariana, anche senza tenere in considerazione marcatori più specifici, sfatando così il mito che la carenza compaia solo dopo tempi molto lunghi.

I primi segnali di carenza possono verificarsi già dopo due anni dalla cessata assunzione di Cbl, se non già presenti precedentemente all’adozione della dieta. Il rischio di ipovitaminosi è frequente anche tra bambini nati da madri vegetariane con riserve inadeguate. Uno stato carenziale tra le donne vegetariane potrebbe essere responsabile di parti prematuri e del deficit di Cbl nei neonati, contribuendo a difetto di crescita, scarsa accettazione di cibi solidi e ritardi nello sviluppo neuronale. Inoltre, vi sono indicazioni che uno stato insufficiente di Cbl durante la gravidanza influenzi i meccanismi di programming fetale, con conseguente aumento di adiposità e insulino-resistenza nella prole a sei anni, nonché nella madre stessa. L’influenza della carenza di Cbl durante la gravidanza e l’allattamento è talmente considerevole che anche una restrizione dietetica a breve termine può comportare uno stato di insufficienza nel neonato.

Supplementazione e fortificazione

Gli integratori si sono rivelati efficaci nel ristabilire la concentrazione di Cbl nel sangue. Attualmente, la posizione ufficiale di associazioni e agenzie governative è categorica e inequivocabile: in caso di dieta vegetariana, LOV, LV e OV comprese, è necessaria l’integrazione della Cbl. La concentrazione di Cbl per 100 g di latte vaccino, latticini e uova di gallina varia rispettivamente da 0,5 a 0,4 µg, da 4,2 a 3,6 µg, e da 2,5 a 1,1 µg. Tenendo conto delle perdite durante la cottura e del tasso di assorbimento specifico, queste quantità non sono sufficienti a garantire l’apporto giornaliero in una dieta bilanciata. I microorganismi generalmente utilizzati per le produzioni su larga scala di Cbl sono Propionibacterium freudenreichii, P. shermanii e Pseudomonas dentrificans. In alcuni paesi determinati alimenti, come i cereali per la colazione, sono fortificati con la Cbl. Tuttavia, le quantità utilizzate sono molto variabili e il consumo di tali cibi non può garantire la sufficienza in assenza di altre fonti.

Alcuni ricercatori affermano che i livelli di assunzione giornalieri utilizzati ufficialmente sono insufficienti a garantire il corretto apporto di Cbl in sottogruppi di popolazione a rischio. La dieta vegetariana, ricca di folacina, può mascherare i sintomi ematologici, con la conseguenza che la carenza di Cbl potrebbe diventare evidente solamente negli ultimi stadi in cui i segni neurologici sono già manifesti. Inoltre, sebbene i livelli di acido folico nel sangue sembrino alti tra i vegetariani, potrebbe manifestarsi una carenza subcellulare come risultato del meccanismo chiamato “trappola dei folati”, in cui l’assenza di Cbl blocca il folato nella forma 5-metiltetraidrofolato, impedendo il trasferimento del gruppo metilico al substrato. La trappola dei folati può mascherare un silente deficit funzionale di acido folico, anche in presenza di alte concentrazioni di folato sierico. Solitamente, le manifestazioni ematologiche e l’anemia precedono i segni neurologici, che sono più gravi e per lo più irreversibili. La risposta al trattamento è inversamente proporzionale alla gravità dello stato di carenza e alla latenza di intervento. La Cbl utilizzata nei cibi fortificati e negli integratori è in forma cristallina. In commercio esistono differenti prodotti che contengono Me-Cbl, Ado-Cbl e H-Cbl, sia sottoforma di integratori che come composizioni farmaceutice.

La Cn-Cbl è la forma più utilizzata grazie alla sua elevata stabilità, economicità e sicurezza d’utilizzo. Allo stato attuale, non è stato definito un livello massimo tollerabile di assunzione (TUIL) per la Cbl, sia da alimenti che da integratori, poiché i dati pubblicati sono insufficienti a determinare gli eventi di tossicità. Un accumulo e un eccesso di assorbimento sono altamente improbabili poiché la Cbl è una molecola idrosolubile che richiede un sistema di trasporto specifico che si satura facilmente, e la sua sicurezza è stata dimostrata attraverso l’utilizzo di dosi parenterali altamente concentrate A dosi elevate, come 1-2 mg, 10 µg circa sono assorbiti attraverso l’internalizzazione aspecifica. La somministrazione terapeutica di Cbl orale ha dimostrato di essere efficace così come la somministrazione intramuscolare.

Recentemente si è discusso se i coenzimi Me-Cbl e Ado-Cbl possano essere più efficaci, poiché pronti per l’uso ed esenti da meccanismi di attivazione. L’utilizzo di queste formulazioni eccessivamente costose non è necessariamente giustificato. In letteratura, le evidenze di efficacia e sicurezza sono scarse. Inoltre, l’isoforma H-Cbl, più reattiva e meno stabile, potrebbe non raggiungere l’obiettivo. Se tutte le forme di Cbl seguissero lo stesso percorso di riduzione-ossidazione nella cellula, la potenziale superiorità delle forme coenzimatiche non sussisterebbe.

I vegetariani non sono inoltre immuni dai difetti di assorbimento che possono causare carenza di Cbl negli onnivori. L’internalizzazione del complesso IF-Cbl avviene grazie a un meccanismo che richiede calcio per funzionare correttamente. Un minore apporto di calcio nella dieta potrebbe inibire il meccanismo di endocitosi della Cbl nell’ileo distale. È stato ipotizzato che il trattamento farmacologico con metformina possa alterare il meccanismo calcio-dipendente dell’assorbimento della Cbl. Esistono alcuni indizi di correlazione tra gli acidi grassi polinsaturi della serie 3 (n3PUFA), in particolare a lunga catena (LC), e le concentrazioni di HCY nel sangue. Dati preliminari indicano che l’aumentato apporto di LC n3PUFAs ridurrebbe la HCY plasmatica con significatività statistica. Per tali ragioni i vegetariani non dovrebbero sottovalutare l’assunzione di Cbl attraverso l’uso appropriato di integratori, pur mantenendo una dieta bilanciata in base alle esigenze individuali.

L’assorbimento della Cbl da integratori dipende dalla dose e dalla frequenza di assunzione. La capacità assorbitiva dipende dal trasporto attivo saturabile e dalla efficienza della via aspecifica. Il consumo di dosi orali di 1 µg, 10 µg, 50 µg, 500 µg, 1000 µg, portano a un’efficienza di assorbimento rispettivamente del 56%, 16%, 3%, 2%, 1,3%. La presenza di Cbl prodotta all’interno dell’intestino umano non rappresenta una prerogativa sufficiente in termini di apporto giornaliero, poiché non può essere assorbita attraverso il trasporto specifico che richiede il legame ai carrier. Inoltre, il 98% dei composti corrinoidi sintetizzati dal microbiota e trovati nelle feci umane, sembrano essere inattivi.

L’utilizzo di multivitaminici può essere insufficiente e controproducente per la supplementazione di Cbl. La Cbl può essere degradata in presenza di vitamina C e rame con la formazione di sottoprodotti inattivi. Questi composti possono inibire il sistema di trasporto interagendo con le proteine trasportatrici. Negli USA è disponibile il lievito alimentare fortificato con la Cbl; tuttavia, nel caso di carenza, il suo utilizzo potrebbe essere meno efficace rispetto a quello degli integratori.

Fonti vegetali di vitamina B12 e ricerca futura

Verdure come i broccoli, gli asparagi e i germogli di fagioli contengono solo tracce di Cbl. La presenza di 0,1-1,2 µg/100 g nelle foglie di tè non è sufficiente al fine di considerare il tè come fonte adeguata per un apporto giornaliero. I funghi più comunemente consumati in Europa, come porcini e pleurotus, non contengono quantità rilevanti di Cbl, anche se possono presentare una vasta gamma di concentrazioni di Cbl. Tra le alghe commestibili più usate, la Enteromorpha sp. e la Porphyra sp. (anche conosciute come nori) contengono quantità rilevanti di Cbl che vanno da 32,3 a 63,6 µg/100g, che vanno tuttavia rapportati alle esigue quantità che vengono assunte. Non ci sono sufficienti trial clinici sull’uomo per considerare l’utilizzo delle alghe come fonte vitaminica. Alcuni alimenti vegetali fermentati, come i crauti, il natto e il tempeh, possono contenere discrete quantità di Cbl. È improbabile che il loro uso quotidiano nei paesi occidentali rappresenti una fonte stabile di Cbl. La presenza di Cbl in questi alimenti dipende dai batteri ambientali presenti casualmente nel pool di microrganismi fermentativi. È molto difficile standardizzare il contenuto da un prodotto all’altro poiché essi sono soggetti ad ampie variazioni.

Conclusioni

La scelta di limitare o eliminare i cibi di origine animale dalla dieta sta diventantdo sempre più popolare per ragioni di carattere etico, ambientale e salutistico, ponendo perplessità in merito alla dannosità o all’utilità di simili restrizioni. La dieta vegetariana può essere sostenibile in tutte le fasi della vita, incluse infanzia, gravidanza, allattamento, senescenza, in caso di sport, e in tutte le condizioni fisiologiche.

Rispetto ai non-vegetariani, i vegetariani hanno un indice di massa corporea (BMI) ridotto, colesterolo sierico più basso, glicemia e pressione sanguigna inferiori con un tasso minore di mortalità per malattie ischemiche del cuore (IHD). Tuttavia, non bisogna sottovalutare la corretta integrazione di cobalamina (Cbl). Gli studi sull’utilizzo di alimenti vegetali al fine di aumentare l’apporto di Cbl richiedono ulteriori dati. L’utilizzo di dentifrici fortificati potrebbe essere un’alternativa promettente rispetto alla fortificazione della farina. Gli studi di efficacia sul mantenimento della sufficienza vitaminica con differenti forme di Cbl sono assenti.

Allo stato attuale, non vi è alcun consenso internazionale in merito alla supplementazione per i vegetariani. Secondo Carmel, una singola dose orale di 50 µg, 500 µg o 1000 µg viene assorbita per quantità rispettive di 1,5 µg, 9,7 µg o 13 µg. Per soddisfare il fabbisogno giornaliero di Cbl, una dose orale di 50-100 µg giornaliera o di 2000 µg settimanali suddivisa in due dosi orali di cianocobalamina potrebbe essere sufficiente a soddisfare le esigenze di 2,4 µg al giorno in adulti vegetariani sani, tenendo conto dell’efficienza di assorbimento e della via passiva.

La cianocobalamina è la forma più economica e storicamente più usata, tutto ciò la rende adatta e sicura per un utilizzo quotidiano. Non ci sono differenze sostanziali apparenti tra l’assorbimento della forma sublinguale e di quella orale. Tuttavia, la dissoluzione orale potrebbe essere critica nella secrezione salivare del R-binder e il suo successivo legame. Poiché la Cbl potrebbe non dissolversi, circa l’88% potrebbe non essere assorbito.

Dato che lo sviluppo di una carenza di Cbl può manifestarsi anche tra i LOV, la supplementazione diventa necessaria, indipendentemente dal tipo di dieta vegetariana. Nei casi di malassorbimento, come ipocloridria o deficit funzionale, la carenza può tuttavia svilupparsi a prescindere dal tipo di dieta. Con l’invecchiamento, l’abbassamento della secrezione gastrica riduce la capacità assorbitiva a causa del ridotto rilascio del IF e il deterioramento del trasporto attivo, ma non di quello passivo. Allo stesso tempo, diminuisce la barriera gastrica naturale con il conseguente rischio di proliferazione batterica gastrointestinale e competizione per l’utilizzo della Cbl ingerita.

Solo nel caso dei rari difetti genetici di trafficking cellulare e delle proteine di attivazione, la scelta di forme alternative di Cbl, come la Me-Cbl o la H-Cbl, potrebbe migliorare l’efficacia della supplementazione. È stato ipotizzato che l’utilizzo della Cn-Cbl tra i fumatori non sia adatto ai fini dell’integrazione, poiché tale forma è escreta preferenzialmente allo scopo di rimuovere l’acido cianitrico. In questi casi, l’uso di H-Cbl potrebbe essere desiderabile, anche se mancano ulteriori conferme. I dati attualmente disponibili non consentono la stima di un livello massimo di assunzione per la cobalamina. In rari casi, livelli alti di somministrazione potrebbero causare eventi avversi, per lo più dermatologici, come prurito, rash ed eruzioni cutanee. La possibile sufficienza delle riserve corporee non è un buon motivo per ritardare l’integrazione, alla luce del fatto che la manifestazione della carenza può avvenire attraverso segni neurologici spesso irreversibili.

I dati attuali non supportano la teoria che la carenza necessiti di 20-30 anni prima di diventare manifesta. Tuttavia, gli studi futuri dovrebbero tener conto della possibilità di integrazione anche in condizioni subcliniche, come succede per altre carenze, che potrebbero diventare evidenti durante questo lasso di tempo. L’uso di più marker diagnostici può facilitare la corretta valutazione dello stato vitaminico e permettere una decisione più ponderata per la pianificazione della somministrazione. L’abitudine di utilizzare solo uno o pochi indicatori tra quelli disponibili implica che lo stato di carenza della Cbl tra i vegetariani, così come tra gli onnivori, potrebbe essere a volte sottostimato.

Copia modificata e tradotta in lingua italiana. Articolo originale: Nutrients 2016, 8, 767; doi:10.3390/nu8120767.
Per approfondimenti si rimanda all’articolo originale: Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Gianluca Rizzo, Antonio Simone Laganà, Agnese Maria Chiara Rapisarda, Gioacchina Maria Grazia La Ferrera, Massimo Buscema, Paola Rossetti, Angela Nigro, Vincenzo Muscia, Gaetano Valenti, Fabrizio Sapia, Giuseppe Sarpietro, Micol Zigarelli and Salvatore Giovanni Vitale.

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Published Online: 23 Jul 2017